作为肿瘤治疗的重要手段，我国细胞与基因治疗市场空间超百亿，溶瘤病毒疗法是其中之一。

　　溶瘤病毒指天然或经基因改造后可特异性地清除癌细胞的病毒，主要面向癌症中占比超90%的实体瘤，与以血液瘤为核心的免疫细胞疗法错位竞争，市场需求巨大。

　　2015年10月，美国FDA批准安进公司用于治疗黑色素瘤的T-Vec上市，是溶瘤病毒疗法领域成功落地的第一款也是唯一一款产品。

　　这个唯一或许不久之后就将被突破，来自深圳的亦诺微就是其中一名很有可能的“突破者”。今年3月，亦诺微医药宣布，其全球首个静脉溶瘤产品 MVR-T3011 IV(静脉注射)在中国完成临床 1 期的首例给药；2021年8月，MVR-T3011 IV(静脉注射)已在美国完成首例给药。

　　MVR-T3011 IV(静脉注射)是首个在中美两国拿到静脉注射临床批件的溶瘤病毒产品，同时也是首个在中、美、澳三国同期开展临床研究的溶瘤产品。

　　“我一辈子就做了一件事，就是研究溶瘤病毒。”亦诺微医药创始人周国瑛博士说。

　　“静脉给药”

　　溶瘤病毒疗法是一种直接作用于肿瘤细胞的治疗方法，其原理是对天然存在的致病力较弱的病毒进行基因改造形成溶瘤病毒(Oncolytic virus，OV)，利用癌细胞中畸变的信号通路(如抑癌基因失活或缺陷)选择性在肿瘤细胞中复制，导致肿瘤细胞裂解与死亡。

　　“溶瘤病毒(OVs)是优先感染并杀死肿瘤细胞的一类病毒。包括基因工程或天然存在的病毒，可选择性地感染并裂解肿瘤细胞而对健康细胞无损害，或诱导肿瘤内强烈的免疫反应，从而改变肿瘤内的免疫抑制的微环境而激活免疫细胞杀伤肿瘤。”

　　周国瑛博士师从芝加哥大学Bernard Roizman教授，Roizman被誉为“疱疹病毒之父”。

　　Bernard Roizma教授敲除了HSV-1(单纯疱疹病毒1型)中的两个γ34.5基因，发现被敲除基因HSV-1在正常细胞中几乎不复制，但在肿瘤细胞中仍然可以复制，成为疱疹溶瘤病毒包括T-VEC的重要奠基石。后来，该专利转给了安进公司，其溶瘤病毒疗法产品T-VEC获FDA上市许可。

　　今年3月，亦诺微医药宣布，其全球首个静脉溶瘤产品 MVR-T3011 IV(静脉注射)在中国完成临床 1 期的首例给药；2021年8月，MVR-T3011 IV(静脉注射)已在美国完成首例给药。

　　MVR-T3011 IV(静脉注射)是全球首个在中美两国拿到静脉注射临床批件的溶瘤病毒产品，同时也是全球首个在中、美、澳三国同期开展临床研究的溶瘤病毒。

　　MVR-T3011 IV带来的一个重大变化是“静脉注射”。

　　静脉注射(IV)是溶瘤病毒治疗转移性肿瘤的重要给药途径。通过突破溶瘤病毒产品局部注射的临床应用局限，IV既可以对患者进行局部与全身统一的溶瘤治疗，又可以增加溶瘤产品与其它药物进行联合治疗的灵活性。

　　周国瑛指出，实现静脉给药/其他方式给药溶瘤病毒，可以极大的扩展溶瘤病毒的可及性。“瘤内注射主要适用皮肤瘤、肉瘤、头颈癌等，无法治疗位于体内的肿瘤，因此需要静脉注射。”

　　值得注意的是，此前溶瘤病毒产品没有静脉给药的先例。“在溶瘤病毒领域，尤其是基于疱疹肿瘤病毒，几乎没有人认为溶瘤病毒可以进行静脉给药。”周国瑛称。

　　原因为何？周国瑛表示，静脉注射给药存在几个问题，第一，静脉给药后会进入血液，最后能有效到达肿瘤位置的病毒甚微；第二，如果高剂量给药可能使患者出现细胞因子风暴，甚至可能导致死亡；此外，静脉注射需要重复给药，溶瘤病毒给药后体内可能产生抗体，导致再次注射时被抗体清理。

　　而亦诺微开启了溶瘤病毒静脉给药方式的新时代。周国瑛表示，亦诺微对静脉注射溶瘤病毒进行优化设计，使病毒能有效抵达肿瘤部位，并仍拥有复制活性，同时保证安全性。

　　“首先，针对给药剂量问题，研发团队根据大量动物实验发现，静脉注射时只需与瘤内注射差不多的剂量就可以达到有效性水平，并不需要庞大剂量，因为MVR-T3011的肿瘤复制能力十分强大，也可有效缓解细胞因子风暴问题；其次，针对多数溶瘤病毒可能被抗体中和清除问题，大量试验发现，疱疹病毒感染后就会在体内长期潜伏，已经产生的抗体无法对再次注射进入体内的病毒进行中和。”

　　国内、海外市场同步开拓

　　出海已成为创新药企的重要战略，亦诺微亦是如此，国内外同步推进，以抢占先发优势。

　　“自成立起，亦诺微‘一只脚’就已在‘海里’，因为我们所有产品的临床试验都在中美两地同步进行。”周国瑛称。

　　目前亦诺微进入临床的产品管线包括MVR-T3011-IT(瘤内注射)、MVR-T3011-IV(静脉注射)和MVR-C5252。

　　其中，MVR-T3011-IT(瘤内注射)已在中国、美国均进入临床二期试验；MVR-T3011-IV(静脉注射)已在中国、美国进入临床一期试验；MVR-C5252已在美国开展临床一期试验，预计年底在国内申报。

　　值得注意的是，在美国做临床费用比国内高很多。目前亦诺微自创立起便备受资本青睐，融资融了10亿人民币，然而研发投入已超过七个亿。

　　高昂的研发投入也带来一定成果。亦诺微已先后与上海医药、罗氏、华润医药进行了研发或商务上的合作。

　　2020年8月，上海医药拟出资不超过11.5亿元获得了该药物的大中华区独家权益。

　　2022年4月19日，亦诺微宣布和罗氏在临床研究上达成合作，以开启在美的联合临床研究，评估亦诺微的MVR-T3011 IT和罗氏的MEK抑制剂cobimetinib的联用疗效。

　　“一般溶瘤病毒都是和PD-1抗体或者IL-12联用。但是从机制上来讲，MEK inhibitor本身可以促进溶瘤病毒在肿瘤中的复制。这属于跨界联用，即从抗体领域跨到小分子领域。”

　　2022年8月，MVR-C5252获得美国食品药品监督管理局(FDA)颁发的孤儿药资格认定，可享受FDA对临床研究指导支持、药品审批等待时间减少、特殊费用减免、批准上市后产品在美国的七年市场独占权等优惠政策。

　　2022年8月3日，亦诺微与华润医药共同宣布签署合作协议，将于大中华区域排他性合作开发MVR-C5252。

　　在未来商业模式方面，周国瑛表示，未来亦诺微会多条腿走路，可能继续license out(授权方收费向引入方授予许可)，以及保持与大公司共同开发。“但作为一家真正的Biotech公司，我们不做销售。”

　　“Biotech公司成功的标志为，把产品推进到BLA阶段，或者license out，但最重要的是要把事情做好。Biotech公司从研发到大规模临床试验需要耗费大量时间和资金，与有实力的大公司合作，能加快推进研发进度。”

　　另外，作为科创板首家细胞与基因治疗 CDMO企业“和元生物”的主要客户，目前亦诺微的MVR-T3011和MVR-C5252与和元生物合作生产。“亦诺微医药找到了满足临床需求的CDMO企业，和元生物也因为亦诺微的需求逐步发展建立了一条完整的疱疹溶瘤病毒生产线。”

　　但周国瑛也指出，同时亦诺微也会推进自己的生产基地，两条腿走路，完成后续溶瘤病毒产品生产。“2020年，我们开始建设自己的中试GMP并已经投产。2023年底，其还将在苏州建立临床、商业生产厂房。后续其他管线的推进将在其生产基地进行。”

　　在未来定价方面，与CAR-T一针近100万不同的是，溶瘤病毒相关产品可量产，生产成本较低，因此定价有望在1万以内。另外，因为溶瘤病毒主要针对实体瘤，且能跟很多药进行联合用药，市场空间很大。

　　暂处国内外行业领先位置

　　尽管基于疱疹病毒的溶瘤病毒研发难度更大，但目前头部几家溶瘤病毒企业均以疱疹病毒进行开发。周国瑛指出，国内外有十几种病毒都被用于进行溶瘤病毒研发，但现阶段被美国FDA和日本有条件批准给药的主要还是疱疹病毒。

　　目前在该领域中国有近50家企业布局，其中较为领先的企业有亦诺微医药、滨会生物及复诺健。

　　“该领域门槛较高，没有多年在病毒学上的科学积累和深耕，无法进入溶瘤病毒药物研发领域。亦诺微医药、滨会生物、复诺健的共同的特点是企业创始人都对疱疹病毒做了多年研究。”周国瑛称。

　　这几家头部企业各自的优势也不同。据悉，滨会生物研发的第一款候选药物BS001(OH2)注射液已相继获得中国NMPA和美国FDA许可，开展针对多种实体瘤的临床试验。

　　BS001注射液是全球第一个选择Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV2)作为载体，并进入临床试验的溶瘤病毒候选药物。2022年4月，滨会生物宣布完成近3亿元的B+轮融资。

　　今年4月，复诺健生物也宣布其基于转录翻译双调控骨架构建的新一代溶瘤病毒产品VG201，已经获中国国家药监局(NMPA)批准进入临床试验阶段。据悉，VG201是基于转录与翻译双重调控(TTDR)机理的潜在“first-in-class”溶瘤病毒在研产品。

　　同时，NMPA还批准了该公司抗肿瘤免疫增强型溶瘤病毒产品VG161联合抗PD-1单抗纳武利尤单抗治疗晚期胃癌的1/2期临床研究，该项目将由中生复诺健(复诺健生物与中国生物的合资公司)主导。据悉，今年1月VG201已获美国FDA的临床试验申请(IND)批准。

　　复诺健于2021年9月宣布获投逾1.2亿美元D2轮融资，用于现有溶瘤病毒临床项目的加速推进，mRNA技术平台的建立和持续投入等。

　　周国瑛指出，尽管赛道竞争者不少，但亦诺微在国内外均处于龙头位置。

　　亦诺微是全球溶瘤病毒疗法企业中唯一一家能够做到静脉给药的企业，且企业所有产品都是在中国和美国同步进行临床试验，进度最快。同时，亦诺微进入临床试验的产品管线有5、6个，数量最多，目前唯一获批上市的安进公司的溶瘤病毒产品，亦诺微团队也参与了研发。值得注意的是，目前整个生物医药行业处于寒冬，大部分人认为这次寒冬的恢复肯定不是V字型，可能是U字型，甚至可能是L型，因此药企原研能力的重要性就会体现出来。

　　尽管现在处于行业寒冬，但亦诺微还是得到了资本的青睐，其最近刚刚获得约三千万美元的C+轮融资，公司估值升至5亿美金。

　　针对IPO计划，周国瑛指出，其未来计划在香港上市，因为企业的定位是International.“其实如果不是行业寒冬，去年就可以IPO了。”

（文章来源：21世纪经济报道）